Il ruolo del microbiota vaginale nella prevenzione della fertilità femminile

di Anna Verzella

In che modo il microbiota vaginale influenzi lo stato di salute della donna durante i diversi periodi della vita (periodo preconcezionale, gravidanza, menopausa) è oggetto di studi finalizzati ad indagare i fattori determinanti lo stato di salute e le misure preventive da applicare per conservare e favorire la fertilità. L’ultimo rapporto ISTAT (Istituto Nazionale di Statistica) sullo stato demografico, sottolinea nel
nostro Paese un preoccupante trend negativo della natalità ed un progressivo declino della fertilità.
Gli studi scientifici evidenziano come lo stile di vita sembri avere un impatto importante sulla salute riproduttiva in termini di peso corporeo, massa corporea, assunzione di nutrienti ed attività fisica oltre a possibili cause e/o fattori di rischio quali modificazioni ambientali, inquinamento, malattie sessualmente trasmissibili, mancate o tardive diagnosi, cause sociologiche. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce l’infertilità come una patologia che colpisce il 10-12% della popolazione mondiale ed è determinata dall’assenza di concepimento dopo 12/24 mesi di rapporti sessuali mirati. L’infertilità è una condizione patologica che può riguardare l’uomo, la donna oppure entrambi (infertilità di coppia) e può dipendere da diverse cause.
Tra le cause che interessano la donna ci sono le alterazioni della funzionalità tubarica, le malattie infiammatorie pelviche, i fibromi uterini, l’endometriosi, le alterazioni ormonali ed ovulatorie e l’alterazione della flora intestinale e vaginale.
Grazie alle tecniche di sequenziamento di nuova generazione efficaci nel quantificare l’abbondanza relativa delle differenti specie batteriche residenti nella regione vaginale, è stato possibile classificare dei cluster di microrganismi con determinate caratteristiche fenotipiche, denominati Community State Type (CST) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20534435/.
Si possono annoverare cinque CST (indicate con numeri romani) caratterizzati dalla presenza/assenza di lattobacilli riconducibili ad un’unica specie all’interno del genere. Nel dettaglio:
– CST I è dominato da lattobacillus crispatus;
– CST II: lattobacillus gasseri;
– CST III: lattobacillus iners;
– CST V: lattobacillus jensenii;

CST IV invece, è caratterizzato da una più elevata biodiversità e non è rappresentato da una lattobacillo-dominanza. È costituito infatti, da una miscela di batteri anaerobi quali Prevotella, Dialister, Atopobium, Gardnerella, Megasphaera, Peptoniphilus, Sneathia, Eggerthella, Aerococcus, Streptococcus, Finegoldia e Mobiluncus.

Qual è il significato della lattobacillo-dominanza del microbiota vaginale?
Durante la gravidanza a causa dell’elevata produzione placentare di estrogeni, si assiste ad un incremento di glicogeno vaginale; il glicogeno viene digerito dalle amilasi dell’ospite con rilascio di maltosio, malto-triosio e malto-tetraosio che rappresentano il substrato perfetto per le popolazioni lattobacillari che ridurranno queste molecole prima in monosaccaridi e poi in acido lattico. La produzione di acido lattico consente ad i lattobacilli di mantenere il PH dell’ambiente vaginale intorno o di poco superiore a 4, rendendolo sfavorevole ai patogeni e configurandosi come un agente protettivo. Nella fase di post-partum invece, il fisiologico calo estrogenico determina il crollo della frequenza di vaginotipi lattobacillari, promuovendo un ambiente ad elevato rischio infettivo https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25758319/.

Oltre al lattato, i lattobacilli producono altri acidi organici a catena corta con proprietà antibatteriche (acido succinico) ma anche perossido d’idrogeno e batteriocine che contrastano i possibili patogeni vaginali e che contribuiscono al mantenimento della salute vaginale.

Esiste inoltre, una diversa corrispondenza di vaginotipi a seconda delle varie fasi della vita della
donna:
– CST I e III: donne sane ed in premenopausa;
– CST IV: cluster associato maggiormente alla comparsa della vulvo-vaginite atrofica o VVA,
nelle donne in menopausa.

Nelle donne in menopausa è stato importante correlare il vaginotipo anche al successo della terapia ormonale sostitutiva; la presenza di un microbiota totalmente privo di lattobacilli infatti, determina uno scarso successo della terapia https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24080849/.
La salute vaginale quindi, non è determinata esclusivamente dalla presenza di lattobacilli quali specie dominanti il microbiota e dipende dalle caratteristiche specifiche del microrganismo costituente il CST; un esempio riguarda il ceppo M247 del lattobacillo Crispatus che ha particolari caratteristiche genotipiche, fenotipiche e probiotiche ed è in grado di esercitare potenti effetti antinfiammatori.
Il ceppo presenta quattro sequenze CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) che rappresentano il sistema immunitario che consente al batterio di difendersi dai fagi ed il gene LEA (Lactobacillus Epithelium Adhesin) che codifica per una proteina d’aggancio che ne consente la colonizzazione dell’intestino; è in grado inoltre, di produrre esopolisaccaridi (EPS) che andranno a costituire il Biofilm, utilizzato come meccanismo di difesa dagli altri patogeni o commensali e dall’azione degli antibiotici. Tra le caratteristiche più importanti da evidenziare del Crispatus:
● Appartenenza alla lista di batteri QPS ovvero non presenta alcun gene codificante per fattori di virulenza, resistenza agli antibiotici e non presenta plasmidi extra-cromosoma, in quanto è dotato di un solo cromosoma circolare;
● Capacità probiotiche;
● Capacità di colonizzazione intestinale.
Uno studio del 2005 ha comparato M247 al ceppo MU5 a seguito di somministrazione per otto giorni alla dose di 10 8 miliardi/UFC/dose a volontari sani ed ha dimostrato la maggiore capacità di proliferare e colonizzare l’intestino ed il ruolo protettivo del ceppo M247; sono stati recuperati ceppi vivi e vitali sia nelle feci che dalle biopsie intestinali umane e di topo anche a seguito dell’interruzione della terapia ed è stata osservata l’azione antinfiammatoria mediata da PPAR-γ, recettori capaci di modulare l’immunità innata attraverso l’espressione di TLRs (4 e 5). Inoltre, in modelli murini affetti da grave infiammazione intestinale da inoculo di Dextran solfato, la somministrazione di M247 ha determinato un effetto antinfiammatorio che ha portato anche alla riduzione del peso corporeo degli animali trattati https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15681150/. Le capacità di questo batterio si vedono soprattutto nel momento in cui si instaurano fenomeni di instabilità del microbiota vaginale.
Esistono diversi fattori determinanti l’instabilità del microbiota vaginale:
● Shifts tra CST diversi, così come avviene durante le diverse fasi del ciclo mestruale o durante la gravidanza o la menopausa;
● Infezioni batteriche o virali;
● Instabilità dovuta al rapporto sessuale non protetto.
Il microbiota vaginale caratterizzato dal vaginotipo CST I è associato alla riduzione dei rischi legati all’infertilità femminile ed altri fenomeni quali il parto pretermine, l’atrofia vaginale o le infezioni ricorrenti.
Un recente RCT https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36856121/ ha indagato gli effetti dell’integrazione di Crispatus sulla riduzione della sintomatologia nelle pazienti affette da Vulvovaginite da Candida (VVC) e da Vaginosi Batterica (BV). Lo studio ha coinvolto 89 donne
affette da Vaginosi Batterica e 93 donne affette da Vulvovaginite da Candida (età compresa tra i 18 ed i 50 anni) a cui sono state somministrate capsule per via orale e vaginale contenenti due ceppi di Crispatus (DSM32717 e DSM32720) per il trattamento della Vaginosi batterica e tre ceppi (DSM32720, DSM32718 e DSM32716) per il trattamento della Vulvovaginite da Candida (3×10 10
cfu per capsula) o il placebo, per tre mesi.
Le pazienti hanno assunto una delle tipologie di capsule per una volta al giorno per 20 giorni al mese, durante il periodo premestruale. Alle donne sono stati eseguiti esami del sangue al tempo 0 e dopo tre mesi (Emocromo, Proteina C-reattiva, Transaminasi, Creatina ed ormoni, quali Estradiolo e Progesterone) e visita ginecologica completa di tampone per la ricerca di patogeni (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis) al tempo 0 e dopo tre mesi. Inoltre sono state esaminate al termine del primo e del secondo mese dal Ginecologo che ha richiesto anche l’esecuzione di una tampone vaginale domestico, esaminato con indagini
molecolari (PCR quantitativa e sequenziamento in parallelo) e microscopiche. Lo studio ha previsto la compilazione settimanale di un questionario contenente domande su:

Stato di salute vaginale (consistenza, odore e colore delle secrezioni vaginali, prurito ed
irritazione)
Stato di salute gastrointestinale (presenza o assenza di dolori addominali, flatulenza,
reflusso gastroesofageo)
Stato di salute generale (infezioni virali, episodi di allergia).

I risultati del protocollo hanno evidenziato che l’integrazione di Crispatus sia per via orale che vaginale è in grado aumentare significativamente la lattobacillo-domaninza dell’ambiente vaginale dopo quattro settimane di somministrazione, determinando effetti di riduzione dei segni e dei sintomi della Vaginosi batterica e della Vulvovaginite da Candida.
Le pazienti affette da entrambe le patologie hanno manifestato riduzione della produzione di secrezioni vaginali, prurito ed irritazione.
Nelle pazienti è stata osservata anche la riduzione (Nugent score) della presenza di patogeni quali Gardnerella vaginalis (pazienti affette da Vaginosi Batterica) e di Candida Albicans presente maggiormente nei casi di VVC.
L’utilizzo di integratori di Crispatus è fortemente consigliato nelle donne nelle varie fasi della vita per prevenire e trattare tali condizioni. Il mantenimento di uno stile di vita sano promuovendo l’eliminazione di comportamenti dannosi quali alimentazione inadeguata, fumo di sigaretta, l’abuso di alcool ed uno stile di vita sedentario rappresentano il punto di partenza per le coppie che desiderano avere un figlio.

Tag: salute vaginale, microbiota vaginale, l. crispatus, vulvovaginite da candida, vaginosi batterica